신체 내 세포가 산소 공급 변화 따른 적응 여부 분자 매커니즘 규명
2019년 노벨의학상은 세포의 산소 활용 기전을 밝힌 연구자들이 수상했다. 수상자는 ▲세포내에 산소를 인지하는 분자인 HIF-1a을 발견한 세맨자 교수(1956년, 뉴욕 존스홉킨스에서 연구 시작) ▲EPO 역할을 규명한 래트클리프 교수(1954년 랑카셔 영국, 옥스포드대학 프랜시스크릭연구소) ▲HIF-1를 분해하는 VHL 기전을 규명한 캐엘린 교수(1956년, 뉴욕 다나파버 연구소에서 연구 시작) 등 3명이다.
산소는 세포 내에서 영양소를 에너지로 변화하는데 필요하다. 산소는 열, 새로운 세포 생산, 배아의 성장과 연관되어 있다. 또 환경의 변화에 따른 세포의 산소요구도가 변화하는데, 이들 연구자들은 세포가 이에 적응하는 기전을 규명했다.
일시적으로 산소요구도가 변화하면 이에 적응하는 기전이 필요하다. 고산지대, 빈혈 같은 저산소 상황의 경우 전신적, 국소적으로 저산소증에 빠지는데, 이러한 경우 HIF-1a 분자가 각종 유전자 내에 스위치 역할을 하는 에이치알이(HRE, hypoxia response element)에 영향을 미친다.
이는 300여개에 달하는 유전자에 영향을 미치며, 이 중 혈관생성촉진인자(VEGF), 에리스로포이에틴 (Erythropoietin) 유전자 및 해당 기전 (gylcolysis metabolism), 혐기성대사 (anaerobic metabolism) 연관 유전자가 영향을 받는다. 이러한 유전자는 적혈구 생산 촉진, 대사의 변화, 혈관생성 촉진 등을 유도하게 된다.
저산소 상황에서 에리스로포이에틴 (erythropoietin)이 신장에서 분비되어 적혈구 조혈이 촉진된다. 이 분자는 빈혈치료제로 만들어져, 빈혈 환자, 특히 신장병으로 고통 받고 있는 환자에서 빈혈 치료제로 사용되고 있다.
암세포는 저산소 상황에서도 성장을 하는데, 이는 HIF-1a이 작용하여 암세포가 저산소 상황에서 적응하여 성장하도록 한다. 특히 저산소 상황에서 발현되는 혈관생성촉진인자(VEGF)는 암의 성장과 밀접한 연관이 있으며, 이 분자는 표적항암제의 표적 대상이다.
산소가 많은 상황에서는 HIF-1a에 OH기가 붙게 되면 VHL유전자에 의해 분해되어, 저산소에 적응하는 기전이 작동하지 않게 된다. 결론적으로 HIF-1a 유전자는 빈혈, 감염, 상처치료, 심근경색, 종양, 뇌졸중과 연관되며 이러한 질환의 치료제 개발에 크게 기여했다.
아직까지 이들의 연구로 암 분야에 있어 치료제가 개발되지는 않았다. 하지만 이들의 연구를 통해 약제 연구가 많이 진행 중에 있다.
종양(암덩어리)은 크기가 점점 커지면서 저산소증에 빠지게 된다. 이들은 저산소 상태에서 암 세포가 어떻게 반응하는지를 규명해냈다. 즉 종양세포가 산소가 없는 상태가 되면 치료에 저항성을 가지게 된다. 이들의 연구로 저산소증에 빠진 상태에서는 항암제가 잘 듣지 않는다는 큰 연구방향을 제시했다.
항암치료나 방사선 치료를 할 때 암은 이미 저산소 상태에 빠져 있기 때문에 왜 치료제가 잘 안 듣는지, 약제가 효과가 없는지, 항암치료제가 왜 안 듣는지, 앞으로 어떻게 개선할지, 어떻게 치료효과를 향상시킬 것인가에 대한 큰 해답을 제시했다고 할 수 있다.
*도움말: 제갈동욱 서울성모병원 진단검사의학과 교수/이대호 서울아산병원 종양내과 교수
