대웅제약이 특발성 폐섬유증 치료제로 개발 중인 베르시포로신(Bersiporocin)의 효능과 안전성을 동시에 설명할 수 있는 분자 기전 규명 연구가 국제 SCIE(Science Citation Index Expanded) 논문인 ‘유럽분자생물학회 분자의학’(European Molecular Biology Organization Molecular Medicine)에 등재됐다.
김성훈 연세대학교 교수와 황광연 고려대학교 교수 연구팀이 공동 연구한 논문명은 ‘PARS1의 비대칭 억제를 통한 섬유증 제어(Control of fibrosis via asymmetric inhibition of prolyl-tRNA synthetase 1)’이다.
특발성 폐섬유증은 폐에 콜라겐이 비정상적으로 축적돼 폐 기능을 상실하는 난치병으로, 세계적으로 인구 10만 명당 약 13명의 빈도로 발생한다. 진단 후 5년 생존율이 40%에 불과할 정도로 예후가 좋지 않은 치명적 질환이지만, 기존에 허가 받은 치료제들은 부작용이 심해 새로운 치료제의 개발이 절실히 필요한 상황이다.
대웅제약이 개발 중인 베르시포로신은 콜라겐 합성을 촉진하는 PARS1 (Prolyl-tRNA Synthetase1) 효소의 활성을 억제해 치료 효과를 나타낸다. 그동안 세계 각국의 연구자들이 PRS의 활성 조절을 통해 폐섬유증을 치료하려 했지만, PARS1 효소가 생명 유지에 필수적이기 때문에 활성을 과도하게 억제할 경우 부작용으로 이어질 수 있어 신약 개발에 어려움을 겪고 있었다. 따라서 치료 효과는 물론 환자에게 안전한 수준으로 PARS1 효소 활성을 억제하는 것이 신약개발의 핵심 과제였다.
베르시포로신은 한 쌍의 PARS1 효소에 비대칭적으로 결합함으로써, 과도한 활성 억제를 일으키지 않아 약효를 나타내면서 약물의 부작용을 최소화할 수 있음을 이번 연구를 통해 규명됐다.
PARS1은 효소 2개가 한 쌍을 이루는 형태로 존재하며, PARS1 효소 활성은 콜라겐 합성을 촉진해 섬유화 과정에 관여한다. 베르시포로신을 투약하면 한 쌍의 PARS1 중 1개의 효소와 강한 결합을 형성해 활성이 억제되며 섬유화가 완화된다. 그 순간, 단백질 구조가 변화하면서 한 쌍을 구성하는 나머지 PARS1 효소 1개는 베르시포로신과의 결합을 방해 받아 활성이 유지되며 생존에 필수적인 기능은 유지할 수 있게 된다. 결과적으로 섬유화가 완화되면서도 생명에 필수적인 기능은 유지돼 효능과 안전성을 동시에 설명할 수 있는 것이다.
이번 연구의 교신 저자인 김성훈 연세대학교 교수(약학대학∙의과대학 겸임)는 “정밀 의학을 현실화하고 글로벌 수준의 신약개발 능력을 확보하기 위해서는 새로운 기전의 신약 타깃 발굴이 절실환 상황”이라며 “PARS1과 같은 필수 효소들도 신약개발을 위한 타깃으로 활용될 수 있는 점을 증명한 것도 이번 연구의 큰 의미”라고 강조했다.
