MET 유전자로 인해 내성이 발생한 EGFR 돌연변이 비소세포폐암에서 새로운 형태의 항암제로 내성을 극복할 수 있다는 연구결과가 발표됐다.
연세암병원폐암센터 임선민 교수, 연세의대 의생명과학부 윤미란 교수 연구팀은 상피세포성장인자수용체(EGFR) 변이 비소세포폐암 환자에서 MET 유전자로 인해 내성이 생겼을 때 항체약물접합체 투약 효과를 밝힌 연구를 최근 미국암연구협회 학술지 ‘임상 암 연구’(Clinical Cancer Research, IF 13.801)에 발표했다.
폐암은 암세포 크기 등에 따라 비소세포폐암과 소세포암폐암으로 구분되며, 폐암 환자 80~85%는 비소세포폐암에 해당된다. 한국을 포함해 아시아 비소세포성 폐암 중 약 50%는 상피세포성장인자수용체(EGFR)에 유전자 돌연변이가 발견된다.
EGFR 돌연변이 폐암의 1차 치료제로 승인받아 광범위하게 사용되고 있는 오시머티닙 (Osimertinib)은 EGFR의 티로신 키나아제 활성을 선택적으로 억제해 암세포 증식을 막는 3세대 표적치료제지만 1~2년 사이 내성이 발생한다.
세포 증식, 전이에 큰 영향을 끼치는 MET 유전자 변형은 오시머티닙 치료의 가장 흔한 내성 기전이다. MET 유전자 증폭은 15~19%를 차지하며, MET 단백질 과발현은 20~50%에서 보고된다. MET 유전자로 인해 내성이 생기면, EGFR 표적치료제와 MET 티로신 키나아제 억제제를 함께 투약한다. 하지만 낮은 치료 반응률은 물론 MET 저해제의 2차 내성 발생 한계를 지닌다.
연구팀은 내성 환자들의 우수한 치료 전략 제시를 위해 MET을 표적으로 하는 항체-약물접합체(Antibody-drug conjugates, ADC)인 REGN5093-M114의 효과를 분석했다. 항체-약물접합체는 암세포 표면에 존재하는 단백질을 표적하는 항체(Antibody)에 강력한 세포 독성제를 연결, 표적 단백질을 발현하는 암세포에 세포 독성제를 선택적으로 전달하도록 설계된 약물 부류다.
REGN5093-M114는 비접합 이중 MET 항체인 REGN5093에 세포 독성제를 연결한 MET-ADC로, MET을 과발현하는 종양 세포에 강력한 세포독소를 전달해 세포자멸사를 촉진하는 새로운 치료제다.
연구팀은 EGFR 표적치료제 사용 후 MET 기반 획득 내성이 발생한 폐암 환자에서 유래한 전임상 모델을 제작하고 ‘REGN5093-M114’를 투약, 효과를 살펴봤다. REGN5093-M114는 MET 기반 EGFR 표적치료제 내성 모델뿐만 아니라 MET 티로신 키나제 억제제에 대한 내성을 획득한 종양 모델에서 강력한 항종양 활성을 나타냈다.
특히, 오시머티닙 및 MET 티로신 키나제 억제제인 사볼리티닙(Savolitinib)의 병용 치료 후 2차 내성 돌연변이 MET Y1230C가 발생한 EGFR 돌연변이 폐암 동물 모델에서 REGN5093-M114 단독투여군은 가장 강력한 종양 감소 효과를 보였다.
구체적으로 MET Y1230C 돌연변이에 효능이 있는 것으로 보고된 △오시머티닙과 카보잔티닙(Cabozantinib)의 병용투여 △REGN5093-M114 단독 투여의 종양 성장억제율(TGI, Tumor Growth Inhibition)을 비교한 결과, 오시머티닙 단독은 25.8%, 카보잔티닙 단독은 94.7%, 오시머티닙과 카보잔티닙 병용투여군은 97.6%, REGN5093-M114 단독투여군은 202.1% 억제했다.
이번 연구는 REGN5093-M114가 MET 유전자 기반 EGFR 표적치료제 내성뿐만 아니라 MET 2차 돌연변이로 인한 EGFR 및 MET TKI 병용 요법의 2차 내성 극복에 유망한 치료 옵션이 될 수 있음을 입증했다.
따라서 EGFR TKI에 대한 실패 후 MET 증폭이 발생하는 경우, REGN5093-M114 +/- EGFR TKI의 선행 치료를 선택하거나 기존의 EGFR TKI와 MET TKI 조합 치료 실패 후 REGN5093-M114의 순차적 치료는 임상 연구에서 실행 가능한 치료 옵션이 될 수 있다고 연구팀은 설명했다.
임선민 교수는 “EGFR 변이 비소세포폐암에서 내성을 만드는 원인인 MET 유전자 변이를 치료할 치료제가 아직 없는 가운데 새로운 형태의 치료제 효과를 연구한 데 의의가 있다. 항체약물접합체는 폐암과 함께 MET 유전자 변이가 야기하는 다양한 질환 치료에 적용할 수 있을 것”이라고 기대했다.
윤미란 교수는 “이번 연구를 통해 환자 유래 전임상 모델을 통해 REGN5093-M114가 MET 유전자 기반 EGFR 표적치료제 내성 극복에 효과적인 치료 옵션이 될 수 있음을 확인했다. 이는 다양한 임상 관련 시나리오에서 REGN5093-M114를 지속적으로 평가해야 하는 근거”라고 덧붙였다.
